在大分子水平上阐明酶进化的奥秘

今年早些时候，国家科学研究研究所(INRS)的Nicolas Doucet教授及其团队在酶分子动力学的进化守恒领域取得了重大突破。他们的工作发表在《结构》杂志上，指出了健康领域的潜在应用，包括开发治疗癌症等严重疾病或对抗抗生素耐药性的新药。

作为一名专门研究蛋白质动力学的研究人员，Doucet教授被肉眼看不见的事物所吸引，但充满了神秘感，对所有生命形式都是必不可少的。他研究蛋白质和酶，以及它们在原子尺度上的结构、功能和运动之间的联系知之甚少。

为了更好地设想未探索的研究途径，酶工程专家首先从概念角度检查问题。

“在这个我们仍然知之甚少的小世界中设想多种探究路径可能需要一点想象力，但科学过程非常细致，”Armand-Frappier Santé生物技术研究中心研究员兼INRS核磁共振波谱实验室科学联合负责人Doucet教授说。

为了更好地理解大分子功能

作为这项研究的一部分，Doucet教授的团队调查了一个被该领域专家认为至关重要的问题：如果一种特定的蛋白质或酶依赖于其三维结构的构象变化来执行其在人类中的生物学功能，那么其他脊椎动物或其他生物体中的同源酶是否也依赖于这些相同的构象变化?

换句话说，如果某些运动对蛋白质和酶的生物学功能至关重要，那么这些构象变化是否被选择并作为所有生命形式的分子进化机制保守?

尽管我们对这些对地球生命至关重要的大分子如何实际工作的理解非常有限，但研究小组试图回答这个问题。

近几十年来，生物化学和生物物理技术的发展使得观察蛋白质和酶的分子结构变得更加容易。

“我们研究了同一家族的不同酶，以分析几种表现出相同生物学功能的蛋白质。我们比较了它们的原子尺度运动，以揭示它们是否在整个进化过程中得以保存。尽管物种之间总体上相似，但我们惊讶地发现，相反，运动是不同的，“该研究的主要作者David Bernard解释说，他是INRS毕业生，当时是Doucet教授实验室的博士生。他现在在NMX担任研究员。

非常重要的分子运动

蛋白质或酶的分子功能取决于其氨基酸序列，但也取决于其三维(3D)结构。近年来，科学家发现蛋白质动力学与某些酶和蛋白质的生物活性密切相关。

如果给定的酶是这种情况，那么从进化的角度来看，这些运动的守恒呢?换句话说，酶家族中的特定原子运动是否总是存在并且同样保守以保持生物学功能?

这意味着蛋白质内的原子尺度运动是保存生物学功能所经历的选择压力的重要决定因素，类似于氨基酸序列或蛋白质结构的保存。

在这篇文章中，Doucet教授的团队和他们的美国合作者对几种核糖核酸酶进行了分子和动态分析，这种酶被称为RNases，可催化RNA降解成更小的元素。来自少数脊椎动物物种(包括灵长类动物和人类)的RNA酶是根据其结构和功能同源性选择的。

这项研究建立在该团队先前发表的研究的基础上，令人信服地表明，在各种物种中保留特定生物学功能的RNA酶在它们之间也保持非常相似的动态特征。相比之下，具有不同生物学功能的结构相似的RNA酶表现出独特的动态特征，强烈表明动力学的保存与这些生物催化剂中的生物学功能有关。

因此，阐明对蛋白质或酶的功能至关重要的运动有望开发其治疗潜力。这可以为控制细胞中的蛋白质和酶功能提供潜在的靶标，这一领域称为变构调节或抑制。

例如，通过将药物与其活性(或正畸性)位点结合来成功抑制酶，同时靶向蛋白质表面的变构位点，可以用一块石头杀死两只鸟。这里的想法是抑制酶的活性位点，同时通过靶向变构位点来破坏其分子动力学。这种抑制作用还将显着减少抗生素耐药性的发展。

耐药性是一个全球性的健康问题。近年来，最引人注目和广泛宣传的例子之一是抗生素耐药性，以对抗感染人类和农场动物的细菌。

总之，由于特定的分子运动在某些酶家族中是唯一可观察到的，这将使研究人员在开发独特的变构抑制剂时达到显着程度的选择性 - 所有这些都不会影响结构或功能同源酶。